Holden McNeil (Ben Affleck) es un dibujante de cómics que, junto a su viejo amigo Banky Edwards (Jason Lee), tiene éxito con sus historietas tituladas «Bluntman y Chronic». Un día, Holden conoce a otra compañera de profesión, la guapa Alyssa Jones (Joey Lauren Adams). Y desde entonces su amistad con Banky empieza a deteriorarse, ya que Alyssa ocupará su mente en todo momento. Holden intenta conquistar a Alyssa, sin saber que ella es lesbiana, y por otro lado, ella le prefiere más como un buen amigo que otra cosa. Ambos van profundizando poco a poco en su relación, mientras Banky ve peligrar su gran amistad con Holden.

«Persiguiendo a Amy» es la tercera parte de la trilogía de Kevin Smith empezada por «Clerks» y «Mallrats». En ésta última, también aparecían Ben Affleck, Joey Lauren Adams y Jason Lee. Las tres películas tienen cosas en común, como que se desarrollan en los suburbios de Nueva Jersey, de donde es Smith. También en ellas aparecen las «Tres Hermanas Jones»: En «Clerks», Heather Jones le cuenta a Dante que su novia le ha estado engañando con muchos hombres; en «Mallrats», Trish-the-Dish Jones es la adolescente de 15 años que se ha acostado con media ciudad para buscar información para el libro que está escribiendo sobre el sexo, que acabaría siendo un best-seller; y por último, en «Persiguiendo a Amy», Alyssa Jones es la chica lesbiana que encandila a Holden (Ben Affleck).