Michelangelo Merisi (Nigel Terry) es un pintor de la ciudad italiana de Caravaggio, de donde tomará posteriormente el nombre. De joven había estado en Roma, bajo la protección del cardenal Del Monte (Michael Gough), un gran amante de la pintura. En aquella época, Caravaggio no deja de pintar y de recibir encargos, para los que utiliza una corte de modelos masculinos.

Un día en una taberna queda prendado de la belleza de Ranuccio Tomasoni (Sean Bean) y le añadirá a su grupo de modelos. Pronto iniciarán una intensa relación. Ranuccio está casado con Lena (Tilda Swinton), una bella prostituta. Pero la situación se complica cuando Lena decide abandonar a Ranuccio y finalmente aparece ahogada en las aguas del río Tíber. Ranuccio es acusado de haberla matado pero éste reivindica su inocencia. Su amante Caravaggio cae en la bebida y todo su mundo empieza a desmoronarse. Pero Ranuccio no ha contado toda la verdad.